前沿 | GLP-1受体激动剂又有潜在新应用？新研究成果登上《细胞》子刊
▎药明康德内容团队编辑
近年来，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂得到了产业的广泛关注。在治疗糖尿病外，GLP-1受体激动剂已在减肥领域大展拳脚，多款疗法被批准用于治疗肥胖或超重患者。一些研究发现，这类药物在癌症、阿尔茨海默病和帕金森病的治疗上显示出了潜力，此外还有望在心血管疾病和成瘾问题的治疗领域开启全新的篇章。
近日，发表于《细胞》杂志子刊Cell Metabolism上的一项研究让GLP-1受体激动剂的又一个潜在新应用浮出水面——此类疗法可以通过大脑中GLP-1受体发挥抗炎作用。
今年8月，诺和诺德（Novo Nordisk）公布了其旗下的GLP-1受体激动剂司美格鲁肽（semaglutide）的一项3期临床试验SELECT的结果。该研究旨在评估司美格鲁肽预防发生主要心脏不良事件（MACE）的疗效。MACE包含心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。在这项具有里程碑意义的研究中，司美格鲁肽可使超重或肥胖成人发生重大不良心血管事件的风险降低20%（患者无糖尿病史），因任何原因导致的死亡率降低了19%。
对于这项研究的结果，诺和诺德的开发执行副总裁Martin Holst Lange博士表示，根据SELECT尚未发表的后续分析结果，司美格鲁肽提供的心脏益处不仅与患者的体重减轻相关——因为在体重发生大幅度的变化之前，患者的心血管风险就早已降低。司美格鲁肽提供的心脏益处还有很大的可能与炎症的减少相关。
尽管诸如司美格鲁肽的GLP-1受体激动剂已被证实能够减少炎症的发生，但有一个问题令科学家们百思不得其解。血液中的免疫细胞上GLP-1受体很少，那这些药物到底是通过什么方式影响免疫系统和炎症反应的呢？为此，来自加拿大的研究小组对这一问题进行了深入的探索。
图片来源：123RF
首先，他们往血细胞中缺乏GLP-1受体的小鼠体内注射了致炎性的药物，然后使用一款老牌GLP-1受体激动剂艾塞那肽（exenatide）进行“治疗”。结果发现，艾塞那肽依然能够降低小鼠体内炎症蛋白的水平。也就是说，GLP-1受体激动剂的抗炎作用可以不依赖于血细胞中的GLP-1受体。
近年来，科学家们在迷走神经和许多不同的大脑区域上都发现了GLP-1的受体的身影。此前的研究显示，GLP-1受体激动剂可以与大脑中神经元上的受体结合发挥各种作用。因此，这项研究的研究人员推测，GLP-1受体激动剂很有可能也是通过大脑中的GLP-1受体来发挥抗炎作用的。于是，他们对大脑中缺乏GLP-1受体的小鼠重复了之前的实验。在这个实验中，艾塞那肽的抗炎作用消失了！
这一结果令研究人员们兴奋不已，为了确认该研究结果并不局限于某一款GLP-1受体激动剂或某种炎症模型，研究人员还使用司美格鲁肽重复了该实验，并在败血症诱发炎症的小鼠模型上再次进行了测试，得出的结果都是一致的，即GLP-1受体激动剂需要通过大脑中的GLP-1受体发挥抗炎作用。
随后，通过阻断一些已知在减少炎症方面有作用的受体，研究人员发现α1-肾上腺素能、δ-阿片受体和κ-阿片受体与艾塞那肽的抗炎作用有关，阻断这些受体的信号传导后，艾塞那肽的抗炎作用也会消失。这表明，这些受体在GLP-1受体激动剂的抗炎过程中起到了重要作用。
▲GLP-1受体激动剂发挥抗炎作用的示意图（图片来源：参考资料[2]）
出于好奇，研究人员还对一种针对GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体的双重激动剂tirzepatide进行了测试。神奇的是，tirzepatide能够降低大脑中缺乏GLP-1受体小鼠的炎症蛋白水平，这表明GIP受体通过与GLP-1受体激动剂不同的作用机制，也能发挥抗炎作用。
对于这项研究结果，一些科学家指出，需要进一步研究以验证这一机制。如果GLP-1受体激动剂独立于减重的抗炎作用机制被明确，未来此类疗法可有针对性地应用于那些炎症水平升高的患者，即使他们用药后的体重并没有减轻太多，也能从此类疗法中获益。
此外，该研究结果初步揭示了GLP-1受体激动剂通过作用于大脑来减轻炎症反应的机制，如果研究人员能够确定这种作用在大脑中的确切位置，就有望开发出更精准地靶向这些区域的新疗法，从而为那些需要个体化抗炎治疗的患者提供更为精准的治疗方案。我们期待着更多深入研究，以揭示GLP-1药物在抗炎领域中的潜在价值。
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参考资料：
[1] Wegovy may have another helpful trick: fighting inflammation via the brain, study finds. Retrieved December 19, from https://www.statnews.com/2023/12/18/wegovy-zepbound-inflammation-brain/
[2] Wong, C.K., McLean, B.A., Baggio, L.L., Seeley, R.J., Brown, T.J., & Drucker, D.J. (2023). Central glucagon-like peptide 1 receptor activation inhibits Toll-like receptor agonist-induced inflammation. Cell Metabolism. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.11.009.
[3] Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, Deanfield J, Emerson SS, Esbjerg S, Hardt-Lindberg S, Hovingh GK, Kahn SE, Kushner RF, Lingvay I, Oral TK, Michelsen MM, Plutzky J, Tornøe CW, Ryan DH; SELECT Trial Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med. 2023 Dec 14;389(24):2221-2232. doi: 10.1056/NEJMoa2307563. Epub 2023 Nov 11. PMID: 37952131.
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